Phần 2 tiếp tục xoay quanh nỗ lực của nhóm Abraham, Ephraim… nhằm chống lại tên Chúa Tể và bè lũ tay sai của hắn khi dịch bệnh đã bùng phát khắp cả New York vào cuối phần trước. Trong sự hỗn loạn đó, có vẻ như Eph và Norah đã tìm ra một phương thức mới để chống lại cuộc tấn công của bọn ma cà rồng hút máu Strigoi, sử dụng chính cấu trúc sinh học của chúng để thao túng loài virus này. Nhưng liệu điều này có mang đến kết thúc tốt đẹp cho tất cả mọi người?